發布時間：2021-10-27 瀏覽次數：825
伴隨著藥品4+7集中帶量采購和國家藥監局藥審中心關于發布《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》的通告的下發，從政策和國內已上市的外用制劑的質量等角度考慮，外用制劑按照質量和療效與參比制劑一致原則進行申報，是一件迫在眉睫的事情。基于此，上海博悅生物科技有限公司建立了皮膚外用制劑研發平臺。
一、外用制劑國內外法律法規
表1 國內外藥政機構發布的相關指導原則
二、外用制劑的研發
參考國內外的相關指導原則及文獻，針對皮膚外用仿制藥的研發提出了處方組成（Q1）、處方用量（Q2）和微觀結構（Q3）一致的要求，Q3一般是指pH值、乳滴粒徑、藥物粒徑、流變學特性、藥物晶型、體外釋放速率等指標。關于外用制劑的輔料均為大分子化合物，輔料的定性和定量也存在極大的挑戰，關于微觀結構的表征更具有復雜性。
上海博悅生物科技有限公司基于國內外法律法規進行制劑處方和工藝開發，應用質量源于設計（QbD）的基本理念，首先確定皮膚外用制劑的質量目標產品概況（QTPP）和關鍵質量屬性（CQAs）。通過詳細的風險評估并清楚的識別CMAs和CPPs，確定好參數后，應用實驗設計以最終建立設計空間以及可行的控制策略，最終確定處方組成和工藝參數。
皮膚外用制劑的質量除了常規檢測的性狀、鑒別、含量均勻度、防腐劑含量、抗氧化劑含量、pH值、粘度、有關物質、含量以外，針對混懸型外用制劑還需要關注粒度、晶型等指標。另外關于皮膚外用制劑還需要關注流變學特性檢測、體外釋放試驗和體外透皮試驗的研究。以下重點介紹以下流變學特性、體外釋放速率（IVRT）和體外皮膚滲透研究(IVPT)。
流變學特性：
流變學特性高度依賴于關鍵材料屬性（CMAs）和關鍵工藝參數（CPPs），穩定性和物理外觀也取決于流變特性，詳細的流變學表征為產品在保質期內可能沉降或分離提供了寶貴的見解。因此，密切關注流變學特性可以指導產品開發和確保產品的質量。
流變學特性包括粘度曲線、流變表征之屈服應力（流動性和鋪展性）、線性粘彈性（LVR振幅掃描）、觸變性等參數。局部外用制劑與其不同，從外用制劑從包裝容器中被擠出的那一刻開始到在皮膚上涂抹均勻的過程中，外用制劑的內部結構和性能都在發生著微觀的變化。而正是這種看不見的微觀變化最終對于制劑中活性成分的透皮吸收產生著影響，也正是這種微觀動態變化與藥物療效間的關系，才使得局部外用制劑被列為復雜制劑的原因之一。
體外釋放速率（IVRT）:
體外釋放速率可能不能完全反應藥物透皮遞送的速率，但可通過釋放速率的變化推測藥物的物理化學性質（微觀結構）及工藝參數的變化而引起制劑的質量差異，此類差異可能會影響制劑的療效。
體外皮膚滲透研究（IVPT）：
使用有區別力的體外滲透測試（IVPT）建立藥品的特征滲透曲線，對于產品生命周期管理內的變更控制具有重要的意義，同時也是一種可用于證明等效性的滲透動力學測試。
三、外用制劑研發平臺介紹
研發平臺的主要儀器如下：
